查看原文
其他

华东理工刘润辉教授课题组 JACS:模拟宿主防御肽的β多肽聚合物用于治疗多药耐药肿瘤

老酒高分子 高分子科技 2023-01-28
点击上方“蓝字” 一键订阅

肿瘤耐药性是限制目前临床化疗药物治疗效果的一大难题。因此,迫切需要开发对耐药肿瘤具有广谱抗癌活性并且不易产生耐药性的抗癌新分子。刘润辉教授课题组长期从事模拟宿主防御肽的研究,致力于解决耐药菌感染难题和发现抗耐药菌化合物。基于宿主防御肽作用于细胞膜的常见作用机制,及肿瘤细胞与细菌细胞膜表面相似的负电荷特性,本研究通过模拟宿主防御肽发现了具有高效抗耐药肿瘤活性和良好生物安全性的多肽聚合物。

宿主防御肽具有广谱的抗菌功能,通过作用于细胞膜产生广谱抗菌活性,并且不易导致细菌耐药性。一小部分宿主防御肽也被发现具有一定的抗肿瘤功能。然而,由于天然宿主防御肽容易被酶解、合成困难、价格昂贵且难以大规模合成,其实际应用有限。前期研究中,作者发现β肽聚合物具有高效的抗菌活性和低哺乳动物细胞毒性。癌细胞膜外层磷脂分子层与与细菌细胞膜相似,都带有负电荷,这启发作者探究β肽聚合物的抗肿瘤功能,尤其是对临床抗癌药物耐药的肿瘤。本研究通过模拟宿主防御肽,合成了具有两亲性结构的β多肽聚合物,发现优选化合物对多种耐药肿瘤具有高效的体外和体内活性(图1)。β多肽聚合物可抵制酶解,可通过“一锅法”大量合成。这一研究表明,模拟宿主防御肽的β多肽聚合物是设计和发现潜在抗耐药肿瘤分子的有效策略。该成果以“Heterochiral β-Peptide Polymers Combating Multidrug-Resistant Cancers Effectively without Inducing Drug Resistance”为题发表在《美国化学会志》(J. Am. Chem. Soc. 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c00452)


 

1 模拟宿主防御肽设计合成的β肽聚合物通过膜损伤杀死肿瘤细胞同时不易导致耐药性,显示出对多药耐药肿瘤的有效治疗潜力。

 

本研究中,他们筛选了一系列具有不同正电荷和疏水性亚基比例的β多肽聚合物的抗癌活性,最终优选的β多肽聚合展现出对多种耐药癌细胞和非耐药癌细胞的高活性(半抑制浓度IC50 = 12.5 – 50 μg/mL),而对正常细胞有相对较低的细胞毒性,显示出一定的选择性 (图2)。尤其是,连续使用β多肽聚合物未发现癌细胞获得耐药性,对比临床化疗药物导致癌细胞产生严重的耐药性,β多肽聚合物显示出突出优势

 

 

2 β多肽聚合的合成、表征及其对多种耐药和非耐药癌细胞的体外抗癌活性

动物实验结果表明,优选的β多肽聚合能够显著抑制小鼠耐阿霉素黑色素瘤(B16/DOX)和耐阿霉素乳腺肿瘤(4T1/DOX)的生长,对耐阿霉素黑色素瘤的平均抑制率达到 96%,肿瘤组织切片的HE染色结果也证明了优选的β多肽聚合物在体内成功破坏了肿瘤细胞 (图3)。相比之下,阿霉素对于已经产生耐药的肿瘤仅显示有限的抗肿瘤活性。 

 


图3 优选的β多肽聚合物显著抑制小鼠耐药黑色素瘤的生长

 

作者进一步研究了优选的β多肽聚合抑制肿瘤细胞全身转移的能力。在黑色素瘤肺转移动物模型中,优选的β多肽聚合显著降低了小鼠肺组织中肿瘤转移灶的数量,展示出接近临床抗肿瘤药物阿霉素并且优于顺铂的体内活性。与临床化疗药物阿霉素和顺铂相比,系统注射优选的β多肽聚合不会导致小鼠体重的下降,显示出了良好的生物相容性(图4)。该研究表明β多肽聚合作为一类宿主防御肽模拟物在抗肿瘤领域具有潜在应用价值

 

 

4 优选的β多肽聚合有效抑制小鼠黑色素瘤的肺转移

 

华东理工大学博士研究生邵宁是该论文的第一作者,华东理工大学刘润辉教授为通讯作者。该成果得到了国家自然科学基金委等基金的资助


论文链接: 

https://doi.org/10.1021/jacs.2c00452


相关进展

华东理工刘润辉教授课题组《Adv. Sci.》:微生物代谢物启发的新型抗真菌β-多肽聚合物

华东理工刘润辉教授课题组 Angew:短链长胍基化聚(2-噁唑啉)展现高效抗耐药真菌感染治疗效果

华东理工刘润辉教授课题组 JACS :设计宿主防御肽模拟物新策略用于治疗耐药菌感染

华东理工刘润辉教授和上海市第一人民医院林浩东教授《AFM》:多肽聚合物掺杂的骨水泥治疗MRSA感染慢性骨髓炎

华东理工刘润辉教授课题组《Nat. Commun.》:一步法普适性水凝胶功能化新策略

华东理工刘润辉教授课题组《Nat. Commun.》:模拟宿主防御肽发现高效抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的类肽聚合物

华东理工大学刘润辉教授课题组Angew:羧酸盐作为一类引发剂可实现超快速NCA开环聚合制备多肽聚合物

华东理工大学刘润辉教授课题组在多肽合成领域取得突破性成果

华东理工刘润辉教授课题组《Nat. Commun.》:仿生启发的新一代抗植入异物反应高分子材料

华东理工大学刘润辉教授课题组:Li/Na/KHMDS引发N-取代的N-羧基酸酐快速开环聚合制备聚类肽

华东理工大学刘润辉教授课题组在促细胞粘附新材料领域获得突破:设计和发现双重机理的促细胞粘附β-氨基酸聚合物

华东理工大学刘润辉教授课题组综述:多糖及其衍生物的抗菌性能及应用

华东理工大学刘润辉教授课题组《J. Med. Chem.》:模拟宿主防御肽的高效抗菌多肽聚合物展示治疗溃疡慢性感染和免疫调节功能

华东理工大学刘润辉教授课题组《Adv. Funct. Mater.》综述:解决植入材料异物反应新材料策略及应用进展

华东理工刘润辉教授课题组:蚕丝蛋白启发的一类新型高效抗粘附和抗植入异物反应高分子材料

华东理工大学刘润辉教授《德国应用化学》:发展新型多肽模拟物研究领域重要突破并展示治疗耐药菌感染潜力

华东理工大学刘润辉教授《德国应用化学》:建立条件温和、对水分不敏感的β-NTA开环聚合实现敞口制备β-多肽突破

华东理工大学刘润辉教授课题组与上海瑞金康复医院合作:发现模拟宿主防御肽的多肽聚合物对临床分离的多药耐药细菌显示广谱高活性

华东理工大学刘润辉教授课题组:宿主防御肽模拟多肽聚合物抗临床多药耐药铜绿假单胞菌研究

华东理工大学刘润辉教授JACS封面: 在生物材料表面调控细胞行为研究的最新成果

华东理工大学刘润辉教授课题组:基于β-多肽聚合物的生物医用材料抗菌表面修饰

华东理工大学刘润辉教授课题组:模拟宿主防御肽的β多肽聚合物构筑高效抗菌表面

华东理工大学刘润辉教授课题组:模拟宿主防御肽的快速、高效和广谱抗菌β-多肽聚合物

华东理工大学刘润辉教授和北京化工大学徐福建教授合作发表抗菌材料综述论文

华东理工大学刘润辉教授课题组在NCA开环聚合方法研究取得突破性成果

高分子科技原创文章。欢迎个人转发和分享,刊物或媒体如需转载,请联系邮箱:info@polymer.cn

诚邀投稿

欢迎专家学者提供稿件(论文、项目介绍、新技术、学术交流、单位新闻、参会信息、招聘招生等)至info@polymer.cn,并请注明详细联系信息。高分子科技®会及时推送,并同时发布在中国聚合物网上。

欢迎加入微信群 为满足高分子产学研各界同仁的要求,陆续开通了包括高分子专家学者群在内的几十个专项交流群,也包括高分子产业技术、企业家、博士、研究生、媒体期刊会展协会等群,全覆盖高分子产业或领域。目前汇聚了国内外高校科研院所及企业研发中心的上万名顶尖的专家学者、技术人员及企业家。

申请入群,请先加审核微信号PolymerChina (或长按下方二维码),并请一定注明:高分子+姓名+单位+职称(或学位)+领域(或行业),否则不予受理,资格经过审核后入相关专业群。

这里“阅读原文”,查看更多


您可能也对以下帖子感兴趣

文章有问题?点此查看未经处理的缓存